Esta es una revisión de trabajo sobre Péptido, para quien quiere más que un párrafo y menos que un manual.
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Se ha demostrado que SPIN1 actúa como regulador de la via RP-MDM2-p53 encargada de impedir la proliferación celular y por ende el crecimiento de células tumorales. El supresor de tumores p53 es una proteína que se activa frente a factores de estrés celular e inicia determinados mecanismos para reducir esta señal. La pérdida de este componente provoca daños perjudiciales para el genoma, se ha comprobado que el 50% de los cánceres humanos presentan mutaciones en el gen TP53 (codificante de la proteína p53) que provocan un mal funcionamiento de esta proteína. La inhibición de la biogénesis ribosomal puede activar a p53 a través de la supresión de la actividad de la ubiquitina ligasa E3 MDM2, una oncoproteína que oculta el dominio N-terminal implicado la activación de la transcripción por lo que intercepta la transcripción de p53 e induce su exportación fuera del núcleo y su posterior ubiquitinización El papel de p53 es posible gracias a la proteína uL18 que, en el núcleo, se une al complejo MDM2 inhibiendo su actividad de ligasa E3 hacia p53, permitiendo que esta lleve a cabo sus funciones. Estudios han observado que SPIN1 se une mediante una interacción específica a uL18 impidiendo que esta inhiba MDM2 lo que tiene como consecuencia la ubiquitinización y degradación de p53 en la célula lo que provoca el crecimiento anormal de las células.
Fuentes: es.wikipedia.org
Además, para confirmar esta observación un estudio bloqueó el gen de SPIN1 (protein knockdown) lo que supuso la liberación de las proteína uL18 que se unieron al complejo MDM2 permitiendo la activación de p53 provocando la apoptosis celular e impidiendo la proliferación celular. En conclusión, la sobreexpresión de SPIN1 provoca la aparición y el crecimiento de tumores porque provoca la inhibición de la proteína p53. La vía de señalización canónica de Wnt (Wingless signaling pathway) está bien caracterizada por una serie de pasos, que incluyen el inicio de la unión de las proteínas Wnt a los receptores, la transducción mediante la estabilización y la translocación nuclear β-catenin, y desencadenar la expresión del gen diana de TCF/LEF (factor de células T/factor potenciador de linfoides) y coactivadores. La sobreactivación de la señalización de Wnt puede aumentar la proliferación maligna y la invasión de células cancerosas, lo que conduce a la tumorgénesis. La expresión aberrante de SPIN1 se asoció fuertemente con la activación inapropiada de la señalización de Wnt en los cánceres. De dos formas: En primer lugar, SPIN1 interactúa con TCF-4 para activar la transcripción de genes diana oncogénicos, como c-Myc y ciclina D1.
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En segundo lugar, como lector de marcas de metilación de histonas, SPIN1 identifica el dual H3 K4me3miR8me2a patrón de metilación en los promotores de estos genes diana y activa su transcripción. La vía de señalización PI3K/AKT/mTOR (mTOR: Diana de rapamicina en células de mamífero) juega un papel clave en la promoción de la proliferación de células cancerosas, la antiapoptosis y la transformación maligna. La PI3K activada (una fosfatidilinositol cinasa intracelular) puede activar la AKT (una proteína cinasa específica de serina/treonina) mediante señales extracelulares. La AKT activada se transloca desde la membrana plasmática al citoplasma y al núcleo, donde fosforila sustratos para mejorar o inhibir la actividad de las proteínas diana. La vía PI3K/AKT sirve como vía de señalización de SPIN1. La eliminación de SPIN1 restringe significativamente la expresión de moléculas clave en la vía PI3K/AKT, incluidas PIK3CA, AKT1/2/3, CREB1 y BCL2. Además, ante un efecto negativo en las células de glioma, la restauración de la expresión de SPIN1 es capaz de rescatar la proliferación celular y la progresión del ciclo celular al aumentar los niveles de p-AKT, p-mTOR, Cyclin D1 y BCL- XL y activar el vía PI3K/AKT. La vía RET participa en la activación de PI3K/AKT para influir en la supervivencia y proliferación celular. El GDNF (factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales) se une al protooncogén RET en la superficie celular, activando así la vía de señalización.
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==== Relación con el metabolismo lipídico ==== SPIN1 podría modular el metabolismo anormal de los lípidos aumentando los triglicéridos intracelulares, el colesterol y lipid droplets en las células del hepatoma, lo que podría aumentar notablemente la proliferación de las células del hepatoma. Según los estudios, el microarray de tejidos mostró que el 75% (60/80) de los tejidos de carcinoma hepatocelular (HCC) eran positivos para SPIN1, que se expresaba altamente en las muestras clínicas de HCC y se asociaba positivamente con la malignidad del HCC. Mecánicamente, SPIN1 funciona como un coactivador transcripcional al alza de la expresión de la enzima FASN (sintasa de ácidos grasos) en las células de hepatoma. SPIN1 co-activó el factor transcripcional SREBP1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c) en el promotor de FASN a través de la interacción con SREBP1c. Además, SPIN1 promovió el crecimiento del cáncer de hígado in vitro e in vivo y los niveles de triglicéridos intracelulares, colesteroles y gotas de lípidos aumentaron en los tejidos tumorales de los ratones. En conclusión, SPIN1 modula el metabolismo anormal de los lípidos y potencia el crecimiento del cáncer de hígado a través de la señalización FASN desencadenada por SREBP1c. Desde el punto de vista terapéutico, SPIN1 puede servir como una nueva diana para el HCC.
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